面对细菌感染中日益增长的抗生素耐药性，病童医院 (SickKids) 的科学家深入研究了耐药结核病背后的分子科学。

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结核病 (TB) 是一种主要影响肺部的感染，是全世界传染病最常见的死亡原因。尽管抗生素一直是治疗的主要手段，但耐药结核菌株的出现意味着自 20 世纪 50 年代和 60 年代以来使用的抗生素有时不起作用，需要新的治疗方法。

在EMBO 杂志上发表的一项研究中 ，由 分子医学项目高级科学家 John Rubinstein博士和第一作者、鲁宾斯坦实验室博士生 Gautier Courbon 领导的研究小组研究了两种新化合物如何攻击细菌，导致结核病，提供可能为未来药物治疗提供信息的见解。

“结核病的新疗法经常被测试，但其成功或失败背后的机制并不总是被理解，”鲁宾斯坦说。“通过确定与其靶标结合的候选药物的结构并确定这些化合物如何在分子水平上发挥作用，我们希望为未来的治疗提供帮助。”

探索新化合物以减少副作用

结核病是由一种叫做分枝杆菌的细菌引起的。与大多数其他细菌相比，分枝杆菌自然更具有治疗耐药性，部分原因是其生长速度缓慢。分枝杆菌的生长依赖于氧气来分解宿主体内的分子以获取能量，这一过程称为有氧呼吸。该过程使用一种称为三磷酸腺苷 (ATP) 合酶的蛋白质将能量转化为细菌可以使用的形式。

目前耐药结核病的治疗依赖于最近开发的一种名为贝达奎林 (BDQ) 的药物，该药物以 ATP 合酶为目标，有效阻止细菌产生生存所需的能量。

尽管 BDQ 在治疗耐药结核病方面取得了成功，但耐药分枝杆菌已经开始出现，其副作用可能包括肝毒性和心力衰竭，促使科学家寻找副作用更少的有效治疗方法。

在 Rubinstein 的领导下，研究小组利用SickKids 高分辨率高通量 CryoEM 核心设施的最先进成像技术 来检查两种针对 ATP 合酶的新化合物，称为 TBAJ-876 和 SQ31f。

开辟攻击结核病感染的新途径

该研究揭示了为什么源自 BDQ、目前正在进行临床试验的 TBAJ-876 比 BDQ 能更好地与 ATP 合酶结合。研究小组还发现，虽然目前形式的 SQ31f 可以阻止分枝杆菌生长，但不会杀死它们，但它会在以前未知的位点与 ATP 合酶结合，这可能有助于开发出一种全新的抗生素，甚至对 BDQ 耐药的抗生素也有效。菌株。这项工作建立在 Rubinstein 小组发现 BDQ 如何结合 ATP 合酶的基础上，他们于 2020 年在 《自然》杂志上发表了这一发现 。

“与 BDQ 和 TBAJ-876 不同，SQ31f 结合 ATP 合酶上以前未知的位点，”同时担任加拿大电子冷冻显微镜研究的 Rubinstein 解释道。“这可能代表了一种攻击分枝杆菌感染的全新途径。”

除了为 TBAJ-876 和 SQ31f 的开发提供信息外，这些发现还为一些 ATP 合酶抑制剂比其他抑制剂更有效地杀死分枝杆菌的分子机制提供了新的见解。通过更好地了解这些机制，该研究可用于支持未来开发新的治疗策略，以对抗结核病和其他分枝杆菌感染，包括那些影响免疫系统低下或囊性纤维化患者的感染。

新药的开发和测试是一个漫长的过程，因此这些化合物可能需要数月或数年才能向患者释放，但研究小组乐观地认为，他们的贡献将有助于为结核病患者的未来治疗提供信息。

这项研究由加拿大健康研究院 (CIHR)、德国研究基金会 (Deutsche Forschungsgemeinschaft)、加拿大创新基金会 (CFI) 和安大略研究基金资助。